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证据危机:因果推断– Don’是鸡(第3部分)

由Anish Koka.

Part 1

Part 2

医生一直在弥补比人们在嘉年队猜测权重的数量。 这个他汀类药物的心脏攻击机会多少钱?如果我没有,我必须待多久’得到主动脉瓣手术?

在整个土地的诊所,自信的答案从白色外套的医生出现。 大多数答案都是基于关于存在于患者坐在房间的患者的任何证据的猜测。 麻烦的是,证据基础用于成为过去的专家和轶事的出处,该基础在过去结束的水蛭的嗜好对于肺炎有益。

因此,随机控制审判是从oppoOpath分开医生。 随机作业寻求在两组之间实现平衡,但是处理变量以隔离治疗的效果。 但随机化真的保证了群体之间的平衡吗? 至少可以在两组中测量已知的混血剂,但是涉及未知的混乱?

考虑一些例子:

目前通过针对血液中发现的特定生物的抗生素治疗血流感染。 血流内生物的分布如下:

万古霉素对S.aureus,凝固阴性Staph(cons)和其他克(+)生物有活性。 Cefepime对克巨大的底片活跃。 现在想象一个没有理解导致血流感染的不同生物的世界,以及血流血流感染患者寻求权利的认真研究员运行了一项试验,该试验将所有血液流感染到万古霉素或头脑。 在美丽的桌子中,伴随着发表的文章,通过年龄,性别,性别和某种类型的体力指数来证明展示平衡,最重要的因素–生物体的类型– would be missing.  What we don’在这种情况下知道推动结果。 患有高人群的无家可归患者的试验可能与郊区患者在费城的丰富的费城患者中进行的试验具有截然不同的生物分布。 无法概括对其他人群的主线妈妈的试验是指审判未能具有外部有效性。 还有其他问题。 执行一个大型审判,将无家可归者与郊区足球妈妈结合起来,平均治疗效果失去意义,除非您是可能随机照顾所有给定日的主线妈妈或无家可归者的临床医生。

但是,如果我们在试验开始之前了解人群之间有机体流行差异,并预先确定这些群体的分析,至少有希望。 然后我们的统计朋友可以很容易地解释研究结束时的差异。 但如果我们没有意识到这种差异怎么办? 然后,我们必须希望随机化确保未知的混乱者在两组之间类似地传播自己。   有趣的人,统计人员毫不犹豫地对两组之间的未知混杂者的传播不一致。

骰子游戏

Stephen Senn,统计学家的宏伟皇帝着名地解释了这一游戏,其中抛出了2个公平的六个面骰子,并要求观察者猜测模具的总和在三个条件下的概率为10。 在第一个条件下,我们被要求猜测这一点的概率随着两个骰子被抛出。 由于只有三个三十六种组合中的三种组合(4/6,5 / 5,6 / 4),概率为3/36,或1/12。

滚动两种骰子变体时的总分1. 36种同样可能的结果为10.概率为3/36 = 1/12。 6 ...

在第二个条件下,施放第一骰子并在猜测之前揭示的数量。 在这种情况下,如果第一管芯辊为1,2或3,则获得10的概率为零。 但是,如果第一压铸是4,5或6,则10的概率为3/18或1/6。   在最后一个条件(变体3)中,投射第一个骰子,但观察者没有被告知数字是什么。  Since we don’T知道第一芯辊是什么,这里的概率与第一条件相同。

变型2:如果红色模数为1,2或3,则总共10的概率为0.如果红色模数为4,5或6个probab ...

森纳故事的寓意告诉我们,曾经达到过,我们不应该抛弃知识(我们可以’t and shouldn’假装不打开第一个死的卷),但不知道不知道’T创造一个致命的问题,因为结果的概率分布是相同的,是否存在未知的混乱。  So 协变量/混淆会产生效果’只要两组结果的分布是相同的,就必须在两组之间平衡。

这听起来很好,但要返回血流感染例子,这就是说它不起作用’由于我们不行,万古霉素易感生物体的分布在两组之间’知道生物的分布。 统计学家对这一推理线感到沮丧‘algebra challenged’ physicians.  I sympathize.  I’m对统计学家感到沮丧‘medically challenged’.

无论如何,我们必须运作并处理我们不的事情’在现实世界中知道,我从Senn收集的那一点是,知道的总是更好,但如果你不好’知道,随机化是你对真理的最好的选择。 似乎随机化也是均匀的机会甚至分布在群体之间未知的混乱。

不幸的是,即使拥有完美平衡的RCT,即使是完美的平衡RCT也没有对猛烈的推论来保护猎物。

有目的的失明

考虑中风和专利豆类椭圆形(PFOS)的真实生活案例。 PFO是左右心房之间的左右心房之间的小先天性连接,持续存在于〜25%的成年人之间。 在胎儿中,这种连接是一种重要的导管,其允许待绕过的不成熟,无障碍的肺部。 在成年人中,这种连接关闭,肺部不仅仅是身体的氧气,还可以作为频繁静脉循环的小凝块和碎片的过滤器。

由于我们看到这一联系的能力随着超声波的出现开发,临床医生开始报告通过从右心到左心过滤的血凝凝块。 这是一个问题,因为左心脏泵1/5的血液体积对大脑,因此脑栓塞(或中风)是恐惧症的恐怖症状,恐怖的并发症,这些凝块能够进入左心。 当发现患者比例高于预期的患者(40%),发现有一个PFO,临床医生将这些导管涉及到中风的原因。

作为响应,心脏病学家通过传递巧妙的小双雨伞的导管开始关闭这些连接。 遗憾的是,随着这些设备的经验封闭,事实证明,这种人口中可能有其他卒中的原因。 在患有中风的人身上关闭一个pfo,因为心脏的某种心律失常制作了销售了关闭设备的设备公司,但珍贵的别的别的。 进行了比较PFO闭合与医疗治疗的三次随机对照试验,以测试PFO封闭的主要策略–关闭1,PC和尊重。

这三个都是负面试验。 普遍的智慧突然变得没有证据表明PFO封闭在预防复发中的冲程中的工作。 美国神经学院甚至揭示了反对PFO封闭的位置纸。然而,我仔细阅读了同样的试验并得出得出不同的结论。 试验有重大问题,对我解释了负面结果。 关闭1和PC试验包括患有短暂性缺血性攻击(TIAS)的患者。  For those who don’知道,TiA是短暂的神经系统发作’持续时间足以被视为中风。 脸部一侧的麻木和刺痛可能是一个tia,或者它什么都不是。 即使在神经科学家关于这种诊断的主观性统治,并且似乎是令人羞于的,其中许多患者参加这两项试验的患者对可能没有神经系统的事件的PFO封闭。 这些前两项试验还包括患者患者患者–小卒中可能是高血压,高胆固醇或晚期的巨大症,而不是凝块的栓塞。 这一初始三项研究的最后一次试验 - 尊重审判–试图通过排除TIA和LELUNAR笔画来纠正其前辈的错误。 他们还试图分析与PFO规模相关的冲程风险。 并非所有的氟辛都是平等的–有些是非常小的缺陷,只允许最小的血液通过,而其他的导管是更大的导管。 合理的假设是,大多数闭幕式债券的福利来自缩小大型债券–子集分析将允许分析这种潜在的异构治疗效果。 严格来说,尊重的审判是负审判–另一个失望。 PFO闭合组和医疗疗法组之间未发现统计学上显着差异。

关闭组中有一半的笔画–PFO封闭组中的9中风,与医疗疗法组中的16例。 但是,试验报告为消极,因为当将分配给封闭装置的分配给医疗疗法时,危险比1的危险比在千分之一上略有且稍微任意的0.05阈值。 分析也采用了常规的形式‘治疗意图(ITT) ’基于其初始分配而不是最终收到的治疗,分析患者。 虽然这是统计上纯粹的,但它不考虑到在随机遭受冲程后的4名患者,在随机闭合装置时等待接收设备时有一个冲程。

有效地,四冲程是‘blamed’ on the PFO device.

尊重审判结果

通过ITT分析的一个常见解释是,当临床医生将患者分配到某种治疗时,ITT最佳地模拟现实世界效果大小。 虽然这是可能的,但临床医生也可以通过更快地将封闭设备放置封闭设备来响应此数据。   不计算在放置封闭设备之前发生的四个笔划(也称为处理,或每个协议分析)数字(5与16)确实达到统计显着性。 在期刊中也没有反映在是/否临床试验世界中的事实是5例患有脑卒中的装置的5例,只有一个被认为是中等的,或大规模的,而药物治疗臂中的9则为9。 Finally, the 分流的亚组分析分流,证实分流尺寸越大,复发性卒中风险越高,闭合的损害越大。

另一个重要的一点是,在关闭PFO可能是防止复发冲程的有效策略,血液稀释,如香豆素,以防止血液凝集在第一位置是通过现有观察数据支持的另一种选择。 三个最初的RCT允许参与调查人员在医疗臂中的医疗治疗方面的选择–一些选择抗血小板药物和其他选择抗凝。 它似乎很不可能 该封闭设备可能优于全身抗凝–缺乏封闭装置缺乏影响的另一种可能的原因。

对我来说,RCT有助于确认谁可能对闭合患者患者有少量或没有益处,患有TIAS / LAVUNAR中风和小型氟磺酸。  我写了关于佐贺岛的 –并得出结论,PFO封口是患有患有中风的大型氟辛糖患者的良好选择,并厌恶血液稀释。

许多神经病学社区和许多EBM专家都忽略了文件文本,并专注于缺乏统计学意义。 幸运的是,对我来说很明显的线索对众议员也显而易见的是比我更重要。 尊重审判的长期结果足以说服FDA小组,尽管缺乏统计学意义,但临床意义有明显的信号,以便在仔细评估后预防密度脑卒中的PFO封闭批准,以便排除其他原因中风。

但由于我们生活在一个没有故事的世界,直到RCT是积极的, 对我来说,有额外的审判是为了证明向认识论之神(目前在俄勒冈州的兼职肿仓科医生),PFO封闭装置确实有益。 在2017年9月14日,新英格兰医学杂志–发表了三个RCT。 其中一项试验是长期跟进尊重现在表现出PFO封闭的统计上显着的好处。 另外两项试验是血腥减少和血腥试验。 后一种试验主要注册了大型PFOS和笔触的患者。 血压闭合试验随机化患者仅对抗血小板治疗,PFO闭合,以及口服抗凝,而血腥减少试验比较PFO封闭抗血小板治疗。 显然,调查人员通过专注于较大的PFOS,隐藏着TIA的主观性, 并授权仅由抗血小板治疗组成的治疗臂。 显然有临床等待这一点。

废话。

尊重的审判应该证实有人注意到患有卒中和大型PFO的患者的患者仅对患者不应享受抗陷阱。 这里唯一有价的人就是那些在逻辑上挑战的人或那些允许ebm抑制应该直观的人。 有价格支付悬挂逻辑。 在血轮闭合试验中,至少允许抗凝臂, 14例抗血小板组患者具有中风,与PFO闭合臂中的零相比,两个在口腔抗凝臂中。 在血腥 - 减少试验中,12例患者在抗血小板中患有脑卒中,而闭合组中的六个患者。

所以从原来收集的正信号‘negative’rcts已经在标记上。 在试验中,已知协变者的完美平衡没有针对错误推理的保护。 随着随后的肯定试验表明,初步分析是错误的’由于未知的混乱者,已知的混乱,随机化差或不准确的平均治疗效果,T出轨。 这是一个未能问原因。

Bertrand.’s Chicken

作为医生,它已成为我们的做法,使经验和个人观察团队携手来允许我们陪伴患者。 卓越和个人观察的识别引领我们对假设检测和RCT的领域。 这个想法是,添加这个对话者会让我们更接近真相,或者至少导致更少的死胡同。   实际上,我们只有一个更真理的幻觉。  事实证明,通过对P值强化的每周新英格兰医学结论,可能比我认为IOAnnIDIS和其他文件所示的重点更大。

Bertrand. Russell,英国哲学家,逻辑学家和Mathematician写了这些非常困难,因为它与简单的鸡有关。 鸡是他对他的经历的期望。 每天农民出现和食物出现。 鸡鸡是明天会发生什么,基于前几天的总体经验。 鸡肉充分期待农民明天和食物一起来,因为这已经发生了每一天的存在。 除明天是农民到达并扭动脖子的那一天。 鸡肉得到了这一切错了。 在嘲笑太多鸡肉之前’对原始的思维方式,考虑到罗素开始他的章节,因为要求我们考虑为什么太阳明天应该上升的原因所固有的归纳推论所固有的问题。 如果你的答案是因为它每天都在上升,你就会犯了鸡头思维。

遗憾的是,RCT和零假设检测将有助于养鸡’寻找真相或我们的,除非我们提出导致我们引起的问题。 为此,重要的是要知道原因。 了解原因与发生的事情有关。 如果我们的努力导致发生的事情,我们将自己减少鸡头思考。 鸡知道发生了什么,大自然的野兽都无法理解是什么 为什么 things happen. 在医学中的类比是观察最初的PFO闭合试​​验,请注意没有统计学上的差异,并没有进一步。 这是鸡头。 潜水深,了解为什么将患者含有牵引患者可能导致没有脑栓塞事件的患者。  Don’如果在植入设备之前发生,则T脚音属性向PFO封闭设备进行闭合。  And please don’T沾沾自喜地折扣通过pfos进入心脏左侧的血栓转移的观察,以及随后的中风,这是真实的,真实和无关的。

是的,生物模型(Leeches for ord幽默)是错的,但唐’T折扣所有未来所提出的模型,因为它是缺少的。 一切都意味着允许其许多表格(案例系列,轶事,并行控制RCT,自适应设计RCT等)中的数据来修改,锐化或甚至丢弃模型。  But don’放弃模型,唐’放弃寻求为什么,请不要’听这个家伙–

一些季度的常见避免是统计数据从Fisher中走了很长的路’S T检验和基本并行受控随机控制试验。 不同的试验设计以及分析HOC后的随机控制试验的方法,以占讨论的一些弱点。 贝叶斯统计旨在纳入各种前锋–乐观,中立,持怀疑态度–到达一系列后验概率。 我是同情嘎吱嘎吱的孩子们认真地试图帮助我们通过更好地解析数据告诉我们的东西来帮助我们到达科学真理。  但是认为,了解最近的随机控制试验所需的繁重提升是错误的,该试验比较消融的心房颤动到安慰剂,其中30%的患者交叉于治疗部队将通过乐器变量或听起来甚至性感的东西来实现。 我们最接近的人可以在任何时候都能在任何时候都会在医生社区中的某个地方撒谎,因为它们最能提供任何一个学习需求的情况。 虽然这肯定将偏差和主观性引入结果的解释,但既不是可能或明智的消除这一点。

转移到偏见的偏差,以对抗本能,以丢弃有时令人痛苦地获取的知识最终被误导。 通过更好地分析数据,或通过剥离临床医生的偏见,目前的证据危机不会令人慰存。 Bartlett的话说,他解释了与Ecmo RCT进行进行的推理,应该是冷淡的:” 我们感到强迫…我们知道分配给对照组的90%的患者会死亡。.” 这应该足以让巴特利特在他在所做的重量的重症监护权单位中说服他的同龄人。 统计人员,医院管理员和保险公司没有企业要求‘higher’这里的证据水平是部分原因是它们被悲观地不合格,以评估任何证据’甚至被迫生产。   统计学家的临床等临床设备的创建是一种自我击败的主张。 因果推理来自寻找原因  它。  如果200/10000患者暴露于某种陨石的患者患有癌症,而且只有10/10000患者没有暴露出同样的癌症,应该消耗临床医生和研究人员的问题是这发生了这种原因。  Why didn’所有10000名患者在受影响的邻居中获得癌症。 潜在机制是什么? 200个不幸的患者是否有某种共同的激活剂? 他们是否分享了一些遗传密码,使他们陷入困境? 不询问这些问题,或者在一百个RCT中试验随机治疗的盲目将我们降低到鸡的水平。 我们认为鸡的少少,更好。

anish koka.(@anish_koka)是费城私人惯例的心脏病专家。 非常感谢那些提供评论的人,包括David Norris(@Davidcnorrismd),Saurabh Jha(@roguerad)和John Tucker(@Johntuckerphd)。 威廉布里格斯斯蒂芬森(@Stephensenn)的精彩作品收集了洞察/例子,威廉布里格斯/ 不确定。概念翻译中的错误是@anish_koka的错。

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1回复 »

  1. 非常好,anish。谢谢你。
    一旦蒙特大厅打开一门山羊,问题完全变化。当你和贝父说,唐’抛弃在设置问题后获得的知识!

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