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2 FDA的故事

由Anish Koka.

所有账户都不意味着所有账户都不意味着生活的生活。 她于1914年出生在加拿大,一次妇女意味着被人听到。 尽管如此,对科学的亲和力最终导致着名的麦吉尔大学药理学硕士学位。 她第一次真正的休息是在芝加哥大学教授药理实验室的博士学位工作后出现的。 一位尊敬的教授正在启动药理学实验室和所需的助理,来自加拿大的人似乎有一个完美的简历来适应。  That’s right, I said man. 弗朗西斯被认为是一个男人’姓名,接受的录取信 先生。 Frances Oldham. 鉴于时代,她的加拿大导师建议她没有写信告诉芝加哥的错误教授,而是只签署奥尔罕默德小姐的录取信。 其余的,正如他们所说,是历史。 Frances Odhham女士于1936年抵达芝加哥,仅仅两年后被要求讨论由美联社的美国食品和药物管理局(FDA)导致美国历史中最严重的中毒。

该FDA当时是联邦政府内的一个小型组织,在通过一天的许多渐进法则通过贪婪制药公司的较渐进法案之一后,将在几十年内作为保护消费者。 当时没有任何标准的权利要求,可以对毫无戒心的公众作出,并且没有要求毒品公司指定公众所消耗的成分。 一天的公司将拿酒,水和着色混合在一起–给予制定名称,获取美国专利,并通过将销售销售的咒骂销售,并将全部销售到消费者的所有人。 在一点,据估计,通过销售更多的酒精‘patent medicines’而不是白酒商店。

遗憾的是,它不是医学专业人员对此进行了停止,但是像Samuel Hopkins Adams这样的Muckraugration记者在煤矿的一系列文章中公开了海洋底层’每周题为伟大的美国欺诈。   受欢迎的愤怒在1905年遵循本系列的出版物,并回应了,FDA的初稿于1906年按大会命令签订。

FDA的初始目的是一个小而且重要的 –确保向公众销售的药物正确标记。  The 1906 act –由工业造成牙齿和钉子–授权该成分如酒精,可卡因,海洛因,吗啡和大麻,用含量和剂量准确标记。 要了解世纪之交的问题的范围,了解可口可乐(可乐)最初被出售为‘patent medicine’销售是一个治疗头痛,阳痿,吗啡成瘾以及许多其他弊病的治疗方法。 主要成分? 可卡因和咖啡因。 目前的焦炭饮酒者将乐于知道可卡因于1903年从配方中淘汰。

我们现在所知的FDA是1938年的联邦,食品,药物和化妆品(FFDCA)通过1937年对国家悲剧的反应来源的,这再次推动了公众所需的保护来自私人公司。   这件事是一个简单的涉及实际工作的成分的简单– sulfanilamide. 磺胺酰胺是一种通过防止叶酸的合成杀死细菌的抗生素。 人类是相对原始的,唐’t make Folic acid – so it isn’t toxic to humans.  That is, unless you’首席化学家  S. E. Massengill公司,并且您可以制备溶解在二乙二醇(DEG)中的磺胺胺的制备。  DEG is 对人类有毒–六年前曾报告了毒性的第一个案例报告。 不幸的是,为公司工作的哈罗德沃特金斯的化学家们没有意识到这一点并不广为人知。 Watkins只是将一些覆盆子味在溶解在Deg中的Sulfa,并且由田纳西州医学学生创立的公司在练习医学方面看到更多机会,而不是实践医学开始广泛分配药物。 当时不需要动物研究或任何类型的预售测试,因此该药物直接从实验室到消费者。 超过一百人死亡。

弄清楚发生了什么发生的FDA,它是Kelsey在她的芝加哥实验室工作的调查工作,最终导致识别作为罪魁祸首。 几个月后,FFDCA法案通过,有效地改变了FDA的范围,确保了适当的标签,以保护公众从已知和未知的药物配方。

这个国家发现自己在第二次世界大战中终止,国家的所有资源都被转移到战争努力。 像Kelsey这样的药剂师曾努力解决当天的问题–在蚊虫侵染土地上创造一个综合反疟疾。 没有合成的反疟疾是努力,但在与怀孕的兔子模型一起凯尔西学习的药物可能会影响母亲与胎儿不同。

在1960年由FDA雇用的凯尔西聘用后,将很快将带来亚硫胺和抗疟药的工作的经验,以帮助监督新药的批准。 开始后几个月后,辛辛那提威廉的Merrel公司的申请位于Kelsey的办公桌上。 有一个新的德国药物– thalidomide –Merrell公司试图在美国出售。这种药物是孕妇的轻度镇静剂,孕妇孕妇。 它已经在多个其他国家批准并被医生的广泛规定。 这是芯片射击。 邮票是所需要的。 但是,三人团队对呈现的动物研究或临床研究不满意,临床研究基本上达到了医生的推荐。虽然Kelsey延迟了申请要求更多数据,但该公司增长了越来越多的令人难以置疑的批准,为他们所觉得是一个有利可图的圣诞节季节。官僚赢得了这一天。 慢慢涓涓细流,然后像洪水一样来到出生的儿科医生的故事,婴儿出生的婴儿被出生的微小肢体变形。 最后的收费是令人难以置信的–46个国家影响了10,000个。 美国只有17例案件。 因此,它来通过了一个官僚延迟节省了数千个生命。

据报道,故事据报道,政治家试图通过立法来进一步扩大FDA的范围,并在FDA的女主角持续下去持续的是,这是一个政客们泄露。 不久之后,约翰F肯尼迪签署了Kefauver-Harris毒品修正案,由John F Kennedy签署了法律,创建了我们现在会认出来的FDA。 药物公司在安全外,药物公司必须证明有效性,而且它会花费很多,而不是医生/患者的推荐证明这一点。 法律还将FDA负责广告,以及制造质量。

这是一个美丽的故事。 但还有其他故事。

黛安

黛安来到急诊室,胸痛难以忍受。 她是52岁,努力控制她的血压,但否则又好,直到她突然不是。 就像有些东西撕裂和撕裂她的胸部。 作为从心脏到身体其余部分的导管的主管称为主动脉。 主动脉的壁由多层制成,以承受每个心跳产生的压力波。使其成为70岁的意思是主动脉将承受超过3000万次脉动。 一旦我们达到1000万标志,我们并不是一件卓越的事情。 有些人并不像其他人那样幸运–主动脉的应力越高,与其中一个脉动中的最内层中的微观撕裂形式的几率越大。整个精彩的系统 开始失败的小撕裂。每个脉动现在都会变得更大。 最终血压它进入撕裂,最内层开始被撕掉。 这就像你的内部正在被撕裂。 这是黛安的问题。 为患者的死亡率幸运地在几小时内测量到医院 - OFT引用的号码是2%/小时。 技术术语是上升主动脉夹层。 在医学中几乎没有急剧。 需要做些什么来稳定主动脉,并且通常这意味着这意味着快速运输到一个手术室,其中心胸外科医生可以通过胸骨,捕获心脏,并更换主动脉的缺陷部分。 这种生存的患者是现代医学的奇迹之一。

前往急诊部门的一小时内戴安德在手术室。 几分钟起源,出现了一个问题。 黛安在血液上稀释,以治疗叫心房颤动的特异性心律失常。抗凝血剂被称为Apixaban,它通常由心脏病学家使用,以防止通常与心房颤动相关的卒中。 广泛使用中有三种主要的抗凝血剂–因子XA抑制剂,直接凝血酶抑制剂和香豆素。 这里的问题在于直接凝血酶抑制剂和香豆素具有解毒剂,因子XA抑制剂没有。 Apixaban是一个因子XA抑制剂。 没有FDA批准的解毒剂,没有有效的逆转剂。 所有人都可以等待药物被代谢。说明是等待24小时进行轻微手术,为主要手术48小时。 黛安没有48小时,只有一个硬币的机会24小时。 但是在任何削减的剪切时剪切凝血的凝固是一种令人生畏的命题。

The team elected to wait. 黛安被搬到重症监护。镇痛药带来了一些缓解胸痛。开始药物有助于减少主动脉上的每一个心跳的剪切应力以购买时间。 第二天来了。 36小时后她开始有更多的胸痛。突然和异常的心律开发。分钟后,她变得没有反应并失去了脉搏。 半小时后,黛安被宣布死了。

死亡的近似原因是瘫痪的手术团队担心无法控制的出血。 外科手术团队指出血液稀释的王安队。 因子Xa抑制剂是一类药物,每天都会通过心脏病学家一定兴高采烈。 潜在的原因通常是心脏心律失常,称为心房颤动,易患患者患有抚摸。它认为心房颤动患者心脏中的小血栓形成,并且最终泵入大脑,其中血管闭塞导致中风。 显示的治疗,降低了多年的风险,现在已经被称为香豆素的血液稀释剂–维生素K依赖性因素的抑制剂身体需要凝血血液。 香豆素也被称为大鼠毒药–服用太多,使血液过于薄,从内出血结果中死亡。 Coumadin是患者和他们的医生处理的熊。 有时需要每周需要血液测试,并且在您的饮食中饮食不同量的维生素K会导致血液变薄的危险波动。 在Coumadin上唯一的出血的上行的唯一倒水是通过输血来提供这种效果的快速逆转。

Coumadin的困难意味着有一种替代抗凝血剂的市场,希望更安全,更容易使用。经过几十年的失败,三个这样的药剂在过去10年内达到市场。 普拉德(Dabigatran)抑制促血管凝血酶, 虽然Eliquis(Apixaban)和Xarelto(Rivaroxaban)结合并抑制了促血管因子x(十)。 在给予新的三种随机对照试验中的每种随机对照试验中,患者分配给新的药物,也是在预防心脏抛出的凝视时比香豆素更好(Xarelto)或更好(Pradaxa,Apixaban)。 值得注意的是,尽管存在于固定剂量的药物药物,但不需要每周/每月血液测试来检查血液稀疏水平。  他们还要将令人遗憾的并发症减少到大脑中的恐惧并发症一半相对于香豆素。 然而,小问题是,没有一个新的代理商有有效的解毒剂。 该药物被批准,知道患者会出血,或者需要出现紧急手术,但没有有效的逆转药物影响的有效方法。 您不能只给等血浆或因子集中浓缩,因为循环药物将灭活给药凝血酶/因子x。   唯一要做的是停止药物,等待48小时,通常需要药物失去有效性。

这并没有像我一样停止心脏病学家,就像我处于处方药。毕竟,药物同样有效,降低了脑中出血的速度。流血进入大脑是非常糟糕的,即使是一个逆转者也没有保证良好的结果。最好的事情是防止出血,在事实之后不处理它。 它似乎很可能是逆转者在拐角处。

与FDA共舞

即使通过加速批准,目前的FDA过程也需要数年,而不是几个月。第一个引发的解毒剂是针对一类新的抗凝血剂,该抗凝血剂袭击了市场,直接凝血酶抑制剂前列腺。 Idarucizumab  was a  结合的人源化单克隆抗体片段 Pradaxa和它是活跃的代谢物。 FDA基于健康志愿者的药代动力学研究批准了该药物,以及威胁性出血的前达达的案例系列患者。 idarucizumab. 完全逆转了效果 Pradaxa在凝结时间,与任何主要不良事件无关。 下一个解毒剂在翅膀上等待唯一的其他类抗凝血剂–因子XA抑制剂–出现在发表的文学月份。  新药被称为AndexNet,巧妙地设计为对身体自身因子XA的模仿,在关键位点处具有一些重要的突变,这将防止触发正常凝固级联。 循环因子XA抑制剂将绑定因子XA拷贝而不是真实的东西,从而消除了抗凝血效果。

Andexanet的男人试验中的第一个举行了健康的志愿者,他们被赋予了Apixaban或Rivaroxaban。   在达到稳定的药物达到稳定状态之后,志愿者被注入和安慰剂或安慰剂,并且抗因子XA水平串联测量12小时。

结果是显着的–Andexanet输注后,抗因子XA水平立即下降。 输注解毒剂的两小时,遵循初始推注的抗因子Xa水平抑制输注的持续时间。 没有注意到严重或严重的不良事件或血栓形成。 抗因子XA当然是出血的替代标记。 虽然出血控制和抗因子XA活动有很强的联系 在动物研究中,血友病患者因子水平的校正是一种可接受的标记,用于废除凝血性,患者及其医生关心出血停止,而不是抗因子XA水平。 这种空间的结果研究部分是挑战性的,因为并非每个患者都可能受益于AndexNet。   出血可能在许多情况下自发地停止,因为常规方法的许多原因在于等待的常规方法。 毕竟,安慰剂图显示抗因子XA水平在12小时内跌破50%,无效。 在出血进入大脑的封闭隔间时,希望通过降低出血量来改善因颅骨中的压力而导致的灾难性升高产生的脑组织坏死的量。 不幸的是,我们没有一种很好的量化方式 brain cell death. 颅内血管(ICH)评分是一种常用的系统,以帮助预测患有脑内出血的患者的死亡率。 它是六点刻度,其包含出血,年龄,神经系统功能障碍的体积,以及出血的位置以预测死亡率。

除了指出连续变量的分类时丢失的信息,突出的是结果相对于ICH评分的非线性。 这是一个ICH得分比2的分数更糟糕了 很多 更差。 死亡率从26升至72%。 危害以非线性方式增加。 虽然血量只有一个测量点,但它是核心问题–由于血液,有5毫升血液的抗被患者可能不是那种状态。 与结果的血量相比有关的问题是每个人’S颅内舱是不同的。 80岁的孩子拥有更多的空间来容纳一定量的血,因为脑萎缩具有年龄的脑萎缩。 大脑的某些部分比其他人更为重要–大量血液中的血液中血液中的血液可能比额叶中较大的血液更差。 因此,血液量的组合,血液的位置和出血的临床效果决定预后。

随着这些困难,下一个腺草研究在67名患有严重生命危及生命的出血的患者中测试了解毒剂 在施用因子XA抑制剂的18小时内。 与抗因子XA活动和良好或优秀的速度是抗因子终点‘hemostatic efficacy’. 关于头部出血,相对于基线的血量减少<20%被称为优秀,<35% was termed good. 在47例疗效人群中,37名患者被判定为具有良好或优异的止血。 在推注后,抗XA活性水平显着下降,并释放Andexanet。

关于安全,对导致出血的药物的任何解毒剂的关注是过于巨大的凝结。 回想一下,在没有通常催化血栓形成的关键网站的情况下设计了亚丁安特,并且在健康的志愿者中,没有报道血栓形成事件。 然而,患有危及生命出血的患者的患者的人口是整个蜡的整体球。已发布的文章有助于列出死亡或复杂性的每个人。

这群老年患者患有任何急性疾病的医院,更不用说威胁出血的危险性出血具有明显的发病率和死亡率的关怀。 当然,在没有适当匹配的对照组的情况下难以说明,在AndexNet后血栓形成率较高。 该研究也没有旨在评估实际结果差异。  We don’知道患者是否存在任何禁用,因为我们能够降低其抗因子XA活动水平。

但数据似乎不够好,而波尔多利药物, Bay Area Biotech公司,使Andexanet首先在2015年提交了新的药物申请(NDA)。 FDA在2016年的Auuest答复了令人惊讶的是,以完整的响应信(CRL)的形式令人惊讶的拒绝。 这些通信是私人的,但该公司当时指出,FDA主要关注药物制造工具的质量。 在拒绝一年后,波尔多拉于2017年8月重新申请,预计2018年2月的FDA就会收到FDA。 2月来了,因为监管机构推动了他们对5月4日的预期回应,并且波尔托拉首席执行官暗示了盈利呼吁进一步延误。 在同一盈利呼吁上随便提到2017年的净亏损是28600万美元,略高于2016年的269万美元亏损。 出血金钱,股票价格下降,在5月第4号决定上挂了鸿沟。

该药物被批准。

小细节是公共关于公司获得批准的内容。 FDA确实在营销后常用护理率效果VS Andexanet的营销rct绩效进行了批准条件。 今年6月下旬,该药物将以有限的方式为40-50家医院提供,预计今年晚些时候有更广泛的分销和可用性。

不幸的是,所有这一切都为时已晚为Diane。 在会议上对案件的最终审查 心脏病学家占集体肩膀的巨大耸耸肩。 提出了一种小型案例,患者在抗凝凝血中运营的患者表明出血的高度死亡率,集体结论似乎是刚刚的死亡率’T得到帮助。没有人表达任何挫折,在出版阳性试验后3年过去,仍然没有临床上没有解毒剂。

我们从可卡因系带焦炭销售给患者治疗吗啡成瘾。 一个奇迹,如果我们走得太远了。 对危及生命的批准过程威胁出血现在需要数亿美元和多年的监管批准。 显然患者导致患者死亡。有人计数吗?

即使是批准,营销后RCT也需要临床医生选择患有危及生命的患者 不是 管理Andexanet。   它会像黛安这样的病人吗? 我想象另一次审判的论证,批准缓慢涉及a 也许有些人会提高不确定的安全概况,因为唯一在真实世界环境中缺乏比较组。 这将是不幸的,因为这是导航现实世界的穷人。任何照顾Diane的临床医生都将与现在Andexanet所知的机会进行了机会。 对潜在的upsides和缺陷有意义的理解’在博弈论中需要一个强大的数学基础,当然不需要了解P值的任何东西。

Nassim Taleb,Mathematician / PhiloSopher / Flaneur概念化了在非线性条件下的平均治疗效果病毒未经培养的医生应清楚的是。

凸

这里有大量的超级大率来运作,以及时的方式修复主动脉,血液稀释剂中和大大超过风险。 关于图表的最佳方法是它包含不确定性–它不需要究竟知道从出发点到任何给定的患者可能旅行的方向。 因为在促销提升方面前往正确的结果,一个人’t have to ‘win’太多了。 要清楚,它有助于,这里的收益是在没有手术的情况下使用手术与某些死亡的生命的机会,并且在迄今为止的审判中展示的痛苦/伤害的可能性表明危害有关Andexanet很低。

在Taleb的倾向中–

 

监管机构应该更担心疗效而不是面对凸起的危害.

(如果药物具有高概率和伤害概率低的可能性,则威胁危及生命的威胁危及生命的解毒的阈值应该具有低阈值,以便快速批准。

从未听说过Taleb的医生直观地做到这一点。  在一些急诊室每天都有创伤外科医生正在努力发现并停止在胸前拍摄的患者中出血。其中许多患者不会生存–这是否应该尽快停止努力,尽快找到和停止出血?是否没有必要创新更快的方法来停止在该领域的服务男人和女性中排放出血,因为大多数人踩到IED不会成功?

这一切都没有考虑到必须为此类型的批准过程中收回的大量成本。 波尔多拉计划以27,000美元的价格出售药物 每剂量. 据估计,患有因子XA抑制剂的患者出血相关并发症有100,000个入院和2000人死亡。   这个数字让我呻吟,因为我知道该药物将在全国范围内一遍又一遍地达成,并且完全可能会有很大的比例不会导出显着的益处。 如果该药物成本为2000美元,该想法明显更加卑鄙。 但是,据鉴于Portola在过去的2年里损失了500亿美元,我们可以在揭示监管障碍的价格下赚钱吗?

如果我们真的有兴趣帮助患者,我们需要支付所有方面的冲动–利润公司削减角落的利润, 和 监管过剩的压倒性,扼杀创新,提高成本。

anish koka.是一位心脏病专家在费城的实践中。在Twitter上嘲笑他@anish_koka

 

 

传播爱心

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7回复 »

  1. 它不应该’花费几年来批准新的竞争对手以制造由于竞争对手数量不足而在价格上飙升的通用药物。幸运的是,目前的FDA专员Scott Gottlieb在解决这个问题方面取得了重大进展。更多员工可以在不妥协的情况下加速件事,而在评估疗效和安全性方面适当的努力。

  2. 巴里,

    “我们现在所知的FDA是1938年的联邦,食品,药物和化妆品(FFDCA)通过1937年对国家悲剧的反应来源的,这再次推动了公众所需的保护来自私人公司。”

    与银行业/金融监管一样,监督减少导致腐败和欺诈,以及FDA,甚至死亡。毕竟烟雾清除了没有人进入监狱!!!!像往常一样支付良好和业务。

    我不’T同意您对企业意图的软评估。

  3. 彼得,我不’T Think Dight Company是Jerking R.&D休​​息时间以满足季度金融目标。在达到第3阶段试验之前,大量药物失败。为了赢得FDA批准,新药必须优于一个统计上显着的程度,并且具有合理的安全性,包括安全制造过程。新药的定价以及它可能优于以较低成本可用的现有治疗的程度是完全分开的问题。

    至于监管本身,不仅仅是毒品,而且在许多其他地区,还有很多改进精简审查过程的空间。在FDA,可以通过雇用更多员工来加快批准过程。需要令人合理的平衡。

  4. 我支持FDA并随着私营公司感受到私营的努力削减角落,让它成为下一季度财务的压力更安全。当患有糟糕的事情时,发生了糟糕的事情。

  5. 公司有另外一种药物。另一个因素xa。但无所谓。公司价格为毒品提供全面利润。与Andexanets成本有关的价格药物并没有做得很好。药物的价格失败了其他药物–就像医院价格住宿一样,拥有内置的价格未知。

    公司报告对FDA裁决感到惊讶。信不公众,但似乎与他们预期的验证有关,他们将是可以进行批准,而不是预先。

    他们仍然减少了税率
    ich一半。仍然是批准他们的净+ ve–即使没有解毒剂。

  6. 1)Andexxa不是公司’唯一的药物。不确定损失是多少损失是由于Andexa以及其其他药物的数量。

    2)听起来像大多数批准延迟都是由于制造条件。如果这些有效,在某些情况下,由于药物小瓶中发现的模具生长或细玻璃,制造已经停止了制造,然后’你的图表改变了伤害的风险,尤其是可固定,可预防的伤害,并增加它? (也看来,这里也总有一点职位推理。我们在学习之后知道它的伤害风险很低,而不是以前。提交研究的药物呢?)

    3)在这些被批准时,我对他们有QUARMM没有可用的逆转代理人。这不仅仅是脑筋。否则将被磨碎的磨损令人兴奋。当有人在其中一个毒品中时,创伤很有趣。也就是说,它看起来像对死亡率研究的追随者应该捕获所有出血,仍然表现出降低死亡率(除了一些研究IIRC中的Dabigatran除外)。

    史蒂夫

  7. 经常经常在政府监管中,在风险和奖励之间敲打合理的平衡,比完成更容易。听起来像是 “Frances Kelsey综合征”意味着避免签署可能结果是在所有成本中避免的下一个沙利度胺,仍然在FDA中深入染色’文化。感谢您的迷人和信息化的论文。

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